Transformation der F&E-Produktivität von AstraZeneca

Die Neugier, der Wahrheit auf die Spur zu kommen

Überblick

Nach einer umfangreichen Überarbeitung unserer Forschungs- und Entwicklungs-strategie im Jahr 2010 haben wir ein neues 5R-Rahmenwerk geschaffen, das uns bei der Identifizierung und Entwicklung neuer Arzneimittelkandidaten als Anleitung dienen sollte. Wenn wir einen Blick auf unsere Produktivitäts- und Erfolgsrate in den letzten 5 Jahren werfen, erkennen wir einen großen Wandel in unserer Produktivität, der uns in die Lage versetzt, eine größere Zahl an innovativen Therapien für PatientInnen zu entdecken als je zuvor.

In einer neuen Studie, die in der Zeitschrift Nature Reviews Drug Discovery veröffentlicht wurde, erläutern Sir Mene Pangalos, President für Forschung & Entwicklung, BioPharmaceuticals und andere WissenschaftlerInnen, wie unser 5R-Rahmenwerk (richtiges Ziel, richtigeR PatientIn, richtiges Gewebe, richtige Sicherheit und richtiges Ertragspotenzial) dazu beitrug, die Arzneimittelforschung und    -entwicklung hin zu mehr Erfolg und Effizienz zu lenken. In nur fünf Jahren haben wir eine fünffache Steigerung des Anteils der Moleküle in unserer Pipeline erzielt, die es von der vorklinischen Untersuchung bis zum Abschluss von klinischen Studien der Phase III schafften: der Anteil dieser Moleküle erhöhte sich von 4 % auf 19 %. Dank dieser Steigerung liegt AstraZeneca weit über der durchschnittlichen Erfolgsrate von 6%, die im Zeitraum 2013–2015 für kleine Moleküle verzeichnet wurde (Daten aus dem Global R&D Performance Metrics Program 2016 von CMR International).

Im Mittelpunkt dieses Wandels stand eine erhebliche Weiterentwicklung unserer Betriebskultur. Wir haben eine offene, kooperative und „wahrheitssuchende“ Kultur geschaffen, in der die Wissenschaft gedeiht. In diesem Umfeld scheuen wir uns nicht, die „Killerfragen“ zu stellen oder unsere Hypothesen rigoros zu überprüfen. Das hat uns in die Lage versetzt, die Qualität der Arzneimittelkandidaten zu verbessern, die wir zunächst in vorklinische und anschließend in klinische Studien bringen.

Unser Erfolg ist das Ergebnis eines sich immer weiterentwickelnden Ansatzes, bei dem wir modernste Technologien kombinieren, um neue „Drug Targets“ und innovative translationale Forschung zur Verifizierung des „Proof of Mechanism“ unserer neuen Therapiemodalitäten bei sicherer Dosierungen zu identifizieren, sodass diese auch in Studien am Menschen eingesetzt werden können.

Wir blicken stets in die Zukunft und bieten unseren WissenschaftlerInnen ausreichend Zeit, ihrer Neugier und ihrem kreativen Denken freien Lauf zu lassen. Dies ermöglicht es ihnen, den jüngsten Erkenntnissen der wissenschaftlichen Forschung zu folgen, unsere Erfolgsrate im Bereich R&D weiter zu verbessern und PatientInnen transformative Behandlungen anzubieten.

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Fokus auf Qualität

Grundlegend für den Erfolg unseres 5R-Rahmenwerks sind Veränderungen in unserer Forschungsweise, die es uns ermöglicht haben, die Qualität der Arzneimittelkandidaten zu verbessern, die wir in unserer Pipeline voranbringen. In einem Forschungsumfeld, das unsere WissenschaftlerInnen dazu ermutigt, ihre „Killerfragen“ zu stellen, unterziehen wir unsere Hypothesen einer gründlichen Prüfung, schaffen Vertrauen in vielversprechende Ziele und verwerfen nachteilige Ziele bereits zu einem viel früheren Zeitpunkt im Forschungsprozess.

Die wichtigste Entscheidung, die wir im Zuge der Erforschung von Arzneimitteln treffen, ist nach wie vor die Wahl des richtigen Ziels. Unser Ziel ist es, über unsere unternehmensweite Genomik-Initiative, die im April 2016 startete, die molekularen Krankheitstreiber in allen unseren wichtigsten Therapiebereichen (Onkologie und komplexe Herz-Kreislauf-, Stoffwechsel- und Atemwegserkrankungen) zu identifizieren. 

„Ein selektives, qualitativ hochwertiges Molekül kann niemals ein Arzneimittel werden, wenn es das falsche Zielmolekül moduliert. Aus diesem Grund ist die wichtigste Entscheidung, die wir im Rahmen unserer Forschungen treffen, die Wahl des Wirkstoffzieles“, so Mene Pangalos, President für Forschung & Entwicklung, BioPharmaceuticals.

Aufbauend auf unseren wachsenden Kenntnissen der Krankheitsbiologie haben wir die Klassen von Wirkstoffzielen, die wir untersuchen, erweitert, und wir streben zunehmend danach, Präparate mit neuartigen Wirkungsmechanismen zu identifizieren. Dank der Erweiterung der Zusammensetzung unserer Zielklassen, signifikanter Investitionen in genomische Daten, modernster Sequenzierung und „Genome Editing“ mittels CRISPR sind wir in der Lage, Wirkstoffziele in einer bisher ungekannten Weise zu identifizieren, zu untersuchen und zu validieren. Dadurch erhöhte sich die Erfolgsrate vom Identifizieren eines Wirkstoffs bis hin zum optimierten Molekül („Hit to lead“) von 23 auf 48 %.

Dank der Integration vorklinischer Daten zu „Absorption, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung“ und Sicherheit in unsere Prognosen über die Wirkungsweise von Arzneimitteln bei PatientInnen verbessert sich die Qualität unserer Arzneimittelkandidaten. Wir bringen die bewährten Praktiken und die vorausschauenden und translationalen Forschungen voran, die erforderlich sind, um Zielbekämpfung und Wirkmechanismen bei sicheren, therapeutischen Dosierungen nachzuweisen, die dann auch in Studien am Menschen eingesetzt werden können. So liefern wir Arzneimittelkandidaten von besserer Qualität, die weniger anfällig sind, an Sicherheitsanforderungen oder Problemen zu scheitern, die in einem späteren Entwicklungsstadium auftreten könnten.

Um noch besser in der Lage zu sein, Arzneimittel individuell an PatientInnen anzupassen, planen wir eine durch Biomarker gesteuerte PatientInnenstratifizierung, die in einem frühen Stadium unserer Projekte zur Arzneimittelforschung stattfinden soll. Indem wir für unsere WissenschaftlerInnen durchsuchbare, zugängliche Biobanken für menschliches Gewebe einrichten, unterstützen wir die Übersetzung der Biologie von der Klinik ins Labor, was zu verbesserten Screening-Assays und zur Entwicklung neuartiger Biomarker beigetragen hat. So umfassen rund 80 % unseres Portfolios der Jahre 2012–2016 ab der Stufe der Lead-Optimierung eine Strategie zur PatientInnenauswahl, wohingegen dieser Anteil in den Jahren 2005–2010 bei unter 50 % lag. Mittlerweile liegt dieser Anteil in allen unserer Therapiebereichen bei über 90 %.

Dank unseres Fokus auf das Definieren des „richtigen Patienten“ bzw. der "richtigen Patientin" konnten wir in den Jahren 2012–2016 neun diagnostische Begleittests starten, im Vergleich zu nur einem solchen Test in den Jahren 2005–2010. Wir haben bereits Biomarker-basierte diagnostische Tests für EGFR, EGFR T790M, BRCA und PD-L1 eingeführt, um jene PatientInnen zu identifizieren, die mit größter Wahrscheinlichkeit von unseren gezielten Behandlungen für nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Eierstockkrebs und Brustkrebs  profitieren werden. Wir haben auch Pionierarbeit bei neuen Tests geleistet, die zirkulierende Tumor-DNA als biologischer Probentyp verwenden, um den PatientInnenzugang zu erweitern.

Indem wir unsere vorklinischen Untersuchungen und klinische Studien der frühen Phase anpassen und neu gestalten, legen wir strenge Standards fest, auf deren Grundlage wir in raschen und effizienten Verfahren nur die besten Kandidaten für die weitere Entwicklung auswählen. Durch die kontinuierliche Weiterentwicklung und Anwendung unseres 5R-Rahmenwerks wandeln wir unsere vorklinischen Daten in Wissen um, das sich zur Verbesserung von Entscheidungen in klinischen Verfahren einsetzen lässt. Damit wird die Kluft zwischen Daten und Wissen immer kleiner.
AstraZeneca ist bereits anerkannter Branchenführer in der Anwendung
künstlicher Intelligenz (KI) in der frühen Phase klinischer Studien mithilfe seines Forschungsprogramms iDecide. Bei diesem handelt es sich um eine fünfjährige Kooperation zwischen AstraZeneca, dem Institute of Cancer Sciences der Universität Manchester, dem Centre for Biomarker Sciences und dem Christie NHS Foundation Trust (digitalECMT). Dies ermöglicht es uns, auf Basis quantitativer Daten fundierte Entscheidungen darüber zu treffen, welche Arzneimittelkandidaten wir in die späteren Entwicklungsphasen aufnehmen.

„Diese Kooperation in Manchester ist eine großartige Gelegenheit für Unternehmen und wissenschaftliche Forschung, Hand in Hand mit PatientInnen zusammenzuarbeiten. Es bringt nämlich Teams von AstraZeneca, mit klinischem Personal von Europas größtem Krankenhaus für Krebserkrankungen, WissenschaftlerInnen der Universität Manchester und der Institution Cancer Research UK zusammen. Gemeinsam sind wir in der Lage, den Ablauf klinischer Studien und die Anwendung von KI innovativ zu gestalten“, so Professor Andrew Hughes, der klinische Leiter von Manchester Experimental Cancer Medicine.


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Entdeckung einer neuen Biologie

Im Mittelpunkt unserer Strategie, den jüngsten Erkenntnissen der wissenschaftlichen Forschung zu folgen, steht der Wille, unser fundamentales Verständnis der Biologie von Krankheiten weiter auszubauen, um neue Treiber für Krankheiten zu entdecken, die wir behandeln, verhindern, verändern oder auch heilen möchten. Wir sind von der Einzigartigkeit unseres Ansatzes überzeugt. Wir arbeiten nicht nur mit ExpertInnen aus aller Welt zusammen, sondern haben auch gemeinsame Labors mit akademischen Exzellenzzentren eingerichtet, in denen unsere WissenschaftlerInnen Seite an Seite mit WissenschaftlerInnen aus dem akademischen Bereich arbeiten. Unsere Teams sind bestrebt zu erforschen, auf welche Weise Veränderungen in der Zellbiologie zu Krankheiten wie Krebs, Lungen- und Immunerkrankungen sowie Herz- und Stoffwechselerkrankungen führen. Außerdem sind wird bestrebt, unsere Forschungsressourcen wie z. B. Screening-Sammlungen und klinische Wirkstoffpräparate mit anderen zu teilen, um eine wissenschaftliche Forschung gemäß unserer „Open-Innovation“-Initiative zu ermöglichen.


Dank dieser Kooperationen konnten wir gemeinsam mit unseren PartnerInnen neue biologische Forschungsergebnisse in mehreren renommierten wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlichen. Allein im Jahr 2018 zählten dazu Veröffentlichungen in den Zeitschriften „Nature Medicine“, „Science Translational Medicine“, „Circulation“ und „Science Advances“. Im Bereich Onkologie haben wir im Rahmen einer höchst erfolgreichen Kooperation mit dem Laboratory of Molecular Biology des britischen Medical Research Council modernste Kryoelektronenmikroskopie (Kryo-EM) eingesetzt, um damit erstmals die Struktur und den Aktivierungsmechanismus von menschlichem Protein mit ataxia-telangiectasia mutated (ATM) zu beschreiben. Dieses Protein ist ein wichtiger Auslöser der DNA damage response (DDR) Aus dieser gemeinsamen Arbeit ergaben sich somit neue Erkenntnisse, die uns dabei helfen werden, neue Bindungsstellen für künftiges „Drug Targeting“ zu entdecken.

Im Rahmen unserer Forschung zu Atemwegserkrankungen konnten wir jene Untergruppe dendritischer Zellen, die cDC2-Zellen, identifizieren, die für die Vorbereitung der Immunreaktion gegen Eindringlinge essenziell sind. Die Erkenntnis, wo im komplexen Immunprozess cDC2-Zellen welche Rolle spielen, ermöglicht es uns, neue Wirkstoffziele für Krankheiten wie Asthma, chronisch obstruktive Lungenkrankheit und Autoimmunerkrankungen zu prüfen, die durch unangemessene Antikörperreaktionen ausgelöst werden.

Im Bereich der Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen werden im Rahmen unseres breit angelegten Forschungsprogramms zur Herzregeneration neue Wirkstoffziele und Wege identifiziert, die bei der Reparatur beschädigter Herzmuskulatur bei Personen mit Herzversagen eine Rolle spielen könnten. In jüngsten Studien mit Professor Bin Zhou von der Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in Shanghai haben wir auf die Bedeutung parakriner Faktoren für die Herzregeneration hingewiesen.

Mit unseren WissenschaftlerInnen am AstraZeneca Integrated Cardio Metabolic Centre (AZ-ICMC) am Karolinska-Institut haben wir mit zwei bahnbrechenden Forschungsarbeiten zu einem besseren Verständnis von Diabetes beigetragen. Durch die Identifizierung einer neuen Eigenschaft des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF1) als Treiber der Entstehung von schädlichem epikardialem Fettgewebe im Herzen eröffneten sich uns neue Möglichkeiten zur Bekämpfung von Herzkrankheiten und Übergewicht, deren Belastungen für den Menschen zunehmen. Darüber hinaus konnten wir durch die Klärung der Funktionen von Untergruppen von Inselzellen in der Bauchspeicheldrüse zu einem besseren Verständnis für deren Bedeutung bei Diabetes beitragen.

Im Bereich der Hirnforschung sorgen unsere WissenschaftlerInnen am AstraZeneca-Tufts Neuroscience Laboratory an der Tufts University für neue Erkenntnisse über die Kontrollmechanismen für Nervenerregungen im Gehirn. Hierzu gehört ein immer detaillierteres Verständnis der zentralen Rolle des neuronalen Kaliumchlorid-Transportproteins (KCC2). Gemeinsam mit ForscherInnen der Universität Cambridge untersuchen wir die zellulären Prozesse beim Abbau unerwünschter Proteine. Unser Ziel ist es dabei, diese Mechanismen zu aktivieren, um fehlgefaltete Proteine wie z. B. Huntingtin bei der Huntington-Krankheit abzubauen.

„Wir sind an KooperationspartnerInnen interessiert, die durch wissenschaftliche Neugier angetrieben werden und davon überzeugt sind, dass der Weg zur klinischen Anwendung durch wissenschaftliches Verständnis verkürzt wird. Unsere Kooperation mit AstraZeneca ist genau das, was wir brauchen. Denn AstraZeneca setzt wirklich gezielt auf wissenschaftliche Forschung und kreatives Denken, das sich auf jüngste Erkenntnisse stützt.“ Professor Iain McInnes, Direktor des Institute of Infection, Immunity and Inflammation der Universität Glasgow.

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Von der Science-Fiction zur wissenschaftlichen Tatsache

Wir suchen in allen Phasen der Arzneimittelforschung und -entwicklung nach Antworten auf derzeitige „Was-wäre-wenn“-Fragen. Durch unsere Investitionen in modernste Technologien kommen wir unserem Ziel, die zielgerichteten, lebensverändernden Arzneimittel von morgen zu liefern, immer schneller näher.




Und durch die Anwendung unserer Erkenntnisse über die Biologie von Krankheiten diversifizieren wir unser chemisches Instrumentarium zur Entwicklung neuer Therapien gegen unterschiedliche Klassen von Wirkstoffzielen. Unser Fokus gilt heute nicht nur kleinen Molekülen. Im Rahmen unserer Bemühungen, jedes Wirkstoffziel für Arzneimittel empfänglich zu machen, widmen sich mittlerweile 30 % unserer Programme der Erforschung neuer Verfahren und Geräte zur Arzneimittelverabreichung.

Die tägliche Anwendung und Weiterentwicklung von CRISPR/Cas 9 ermöglicht uns eine rasche, präzise und effiziente Genmodifikation. Dies hilft uns bei der Identifizierung neuer Wirkstoffziele und der Schaffung weiterer relevanter Zelllinien und Tiermodelle. Mittels Kooperationen mit weltweit führenden Institutionen und mit unserem hauseigenen ExpertInnenteam treiben wir die technologische Entwicklung immer weiter voran, um Screening und Effizienz zu verbessern. In zwei kürzlich erschienenen Publikationen von hoher Resonanz haben wir gezeigt, wie man Leit-RNA mit einem Barcode versehen kann, um das Screening zu verbessern und haben neuartige Hybrid-DNA:RNA-Guides zur Verbesserung der Bindungseffizienz entwickelt.

Zur Beschleunigung der automatisierten Tests von Tausenden potenziellen neuen Molekülen trägt dabei NiCoLA-B bei – der weltweit modernste Roboter im Bereich Arzneimittelforschung. NiCoLA-B setzt Schallwellen ein, um winzige Tröpfchen potenzieller Arzneimittel aus Speicherröhren in Miniatur-„Wannen“ auf Testplatten zu befördern – jeweils in Mengen von Milliardstel Litern.

Dank unserer Investitionen in multimodale molekulare Bildgebungsverfahren können wir neue Erkenntnisse über unsere Wirkstoffziele gewinnen und die Auswirkungen unserer Arzneimittelkandidaten auf die molekularen und zellulären Signalwege in einer Art und Weise sehen, die bisher nicht möglich war. Mittels Massenspektrometrie haben wir Bilder erstellt, die in großer Detailgenauigkeit zeigen, wie Asthma-Medikamente über längere Zeiträume in unterschiedlichen Strukturen der Lunge deponiert werden. Wir haben außerdem die Verteilung von Medikamenten und Metaboliten bei Kombinationen von gezielten Krebstherapien kartiert, um deren Auswirkungen auf die Mikroumgebung des Tumors zu beurteilen.

Um unsere Fähigkeit zur Erstellung von Prognosen über die Auswirkungen unserer Arzneimittelkandidaten auf den Menschen weiter zu verbessern, arbeiten wir mit weltweit führenden ExpertInnen für die technischen und biologischen Aspekte von „Organs-on-a-Chip“ und deren Ausführung zusammen, um mikrophysiologische Systeme (MPS) zu entwickeln.

Die raschen Fortschritte in unserer Genomik-Initiative und in der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) versetzen uns in die Lage, neue Ziele und Signalwege innerhalb großer PatientInnenpopulationen zu identifizieren. So haben wir bereits mehr als 200.000 der 2 Millionen Genome analysiert, die wir bis 2026 untersuchen wollen. Hierzu zählen auch 500.000 Genome aus unseren eigenen klinischen Studien. Unterstützt wird dies durch unsere jüngste Kooperation mit der britischen Biobank und Regeneron zur Sequenzierung der Genome von 500.000 Proben aus der britischen Biobank. Damit soll die Entwicklung der größten, allgemein verfügbaren „Big-data“-Ressource zur Sequenzierung des Humangenoms beschleunigt werden.

„Dank Next-Generation-Sequenzierung sind wir in der Lage, jeden 'Buchstaben' jedes Gens in unseren Proben zu lesen – und zwar bis zu einer Million Mal schneller als mit herkömmlicher Technologie. Wir wenden die neuesten Techniken zur statistischen Analyse großer Datenmengen an, um Gene, die Krankheiten verursachen können, unter Billionen von DNA-'Buchstaben‘ oder Basen identifizieren zu können.“ Ruth March, Senior Vice President und Head of Precision Medicine and Genomics.

Bereits jetzt unterstützt uns die KI dabei, unsere größten Herausforderungen anzugehen und die KI-basierte Informatik fängt bereits an, große Datenmengen in wertvolles Wissen umzuwandeln. Die Entwicklung neuartiger KI-Techniken wird derzeit in laufenden klinischen Studien eingesetzt, um Sicherheits- und Verträglichkeitssignale besser identifizieren und prognostizieren zu können. WATCHER ist ein KI-gesteuertes System, das KlinikerInnen und StudienmitarbeiterInnen, die an klinischen Studien beteiligt sind, vor potenziellen Sicherheitsrisiken warnt. Das System ist in der Lage, über die Daten klinischer Studien „logisch nachzudenken“, um das Risiko bestimmter klinischer Ereignisse zu beurteilen und es dem Team auf diese Weise zu ermöglichen, frühzeitig geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

„WATCHER ist ein System zur Entscheidungsunterstützung, das entwickelt wurde, um bestimmte Arten von PatientInnenrisiken kontinuierlich zu überwachen und das Studienpersonal frühzeitig zu warnen. Unser Ziel ist es, dass Watcher letztendlich potenzielle RisikopatientInnen identifizieren kann, noch bevor die Risiken eintreten, und die Gefahren abmildert“, so Dr. Dónal Landers, Senior Director Physician, OncTMU Early Clinical Development Director – iDecide Programme, CRUK Manchester Institute.

Wir von der Forschung & Entwicklung bei AstraZeneca werden uns nie der Selbstgefälligkeit hingeben. Wir werden unseren Blick immer über heutige Entwicklungsverfahren von Arzneimittelkandidaten hinaus in die Zukunft richten und erforschen, wie wir neue Technologien am besten nutzen können, um die Entwicklung und Prüfung der Arzneimittel von morgen zu beschleunigen. Mit unseren neuartigen Plattformen zur Erforschung von Arzneimitteln bewegen wir uns auf eine Vielzahl von Arzneimittelklassen zu, die auf völlig neue Art und Weise auf die Biologie von Krankheiten einwirken. Indem wir die Konventionen von heute durch Innovationen von morgen ersetzen, verwandeln wir Science-Fiction in wissenschaftliche Tatsachen.